Vers une meilleure compréhension des mécanismes physio-pathogéniques de l'hépatopathie stéatosique non alcoolique
Fin 2019, les premières estimations officielles venaient d’être publiées en France sur cette « maladie du foie gras » qui toucherait environ 8 millions de Français, selon l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).
L'occasion pour moi de faire un point sur les éléments d'actualité en lien avec la compréhension des mécanismes de prise en charge de cette pathologie chronique.
SOMMAIRE
STÉATOSE HÉPATIQUE NON ALCOOLIQUE : DONNÉES CONTEXTUELLES
Epidémiologie
Considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique, l’hépatopathie stéatosique non alcoolique (NAFLD non-alcoholic fatty liver disease) est devenue la première cause de maladie chronique du foie (1).
Sa prévalence dépasse désormais les 25 % de la population mondiale, et touche aussi bien les pays occidentaux que les pays en voie de développement (2).
À partir de la cohorte Constance (suivi de 200.000 volontaires depuis 2013), les chercheurs ont déterminé, à l’aide de marqueurs indirects, et rapporté à la population française, la prévalence de la stéatose métabolique soit 18,2 % de celle-ci.
200 000 personnes, soit 2.6 % de la population, auraient une maladie à un stade déjà avancé, pouvant mener rapidement à une cirrhose ou un cancer.
Sur les mêmes critères épidémiologiques :
La maladie apparaît deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme,
Elle augmente avec l’âge,
Elle présente une relation inverse avec le niveau socio-économique, ainsi qu’un gradient Nord Sud (3).
Nomenclature : NAFLD / NAFL / NASH
Au niveau hépatique, les anomalies résultant du syndrome métabolique sont regroupées sous le terme d’hépatopathie stéatosique non-alcoolique (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD).
Elle se manifeste par :
Une simple accumulation d’acides gras dans les hépatocytes : c’est-à-dire une stéatose bénigne, isolée ou accompagnée d’une inflammation lobulaire minime (NAFL : non alcoholic fatty liver),
Le développement d’une stéato-hépatite non alcoolique (non alcoholic steato hepatitis, NASH) qui se traduit par une inflammation chronique du tissu hépatique (4).
La NASH correspond à la forme agressive de la maladie qui favorise l’accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution possible vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépatique, ascite, rupture de varice, hépatocarcinome) (5).
Étiologie
Comme toutes les maladies chroniques actuelles la NAFLD est la résultante :
- De mécanismes génomiques (épigénome) : activation de récepteurs nucléaires impliqués dans le métabolisme des acides gras (Peroxysome Proliferative Activated Receptor PPARs), des acides biliaires (Farnesoïde X Receptor FXR), des xénobiotiques et des hormones (Steroid and xenobiotic sensing nuclear receptor SXR),
- De facteurs environnementaux :
Nutritionnels avec déséquilibre métabolique caractérisée par l’insulinorésistance,
Chimiques : impact des xénobiotiques (polluants et médicaments stéatogènes),
Comportementaux : désynchronisation des rythmes biologiques,
Microbiologiques (microbiome) : perturbation du microbiote, endotoxémie.
▶️ Voir les articles sur la santé environnementale et l'exposome pour en savoir plus sur ce sujet.
Diagnostic et traitement
À ce jour, seule la biopsie hépatique reste l’examen de référence pour le diagnostic de la NASH permettant d'identifier les différents types de lésions grâce à l'examen anatomopathologique du fragment de foie.
L’évaluation de la fibrose peut être réalisée de façon non invasive par l'élastographie impulsionnelle ou Fibroscan®, lorsque celui-ci est possible selon la morphologie des patients (mesure de l'élasticité du foie couplée à l'échographie).
Les marqueurs usuels, pris individuellement, manquent de sensibilité et de spécificité pour diagnostiquer les NAFLD / NASH.
Parmi les marqueurs de remodelage matriciel, la concentration sérique en acide hyaluronique présente une bonne corrélation avec les scores histologiques de fibrose mais de façon non spécifique.
Des tests basés sur des scores biologiques et fibrotiques (algorithmes à partir de plusieurs biomarqueurs) ont été développés (Fibrotest®, FibromètreV®, Hépascore®, FIB-4 NAFLD fibrosis score) (6) avec un avis favorable pour le FibromètreV® dans l'évaluation de la NAFLD par l’HAS.
Le repérage des personnes à risque (critères diagnostiques du syndrome métabolique) ainsi que la connaissance de stéatoses iatrogènes restent des éléments indispensables.
Il n’existe à l’heure actuelle, pas de traitement de la NASH et les essais évaluant de nouvelles molécules sont nombreux.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA STÉATOSE HÉPATIQUE NON ALCOOLIQUE
Les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement et de la progression des NAFLD sont complexes et multi factoriels.
La stéatose hépatique correspond à l’accumulation hépatique de triglycérides.
Elle résulte de phénomènes cumulés en lien avec l’insulinorésistance et l’obésité :
Augmentation du flux d’acides gras vers le foie,
Excès de synthèse hépatique (synthèse de novo d’acides gras) (8),
Défaut de leur βoxydation mitochondriale
Anomalies des lipoprotéines (VLDL) (9).
La potentielle évolution vers une NASH repose sur des phénomènes inflammatoires et oxydatifs conduisant à une nécrose hépatocytaire.
En effet, la péroxydation lipidique (10) et/ou l'excès de glucose à l’origine de changements hépatiques (dysfonctionnement mitochondrial) serait à l’origine d’une cascade de réponses notamment la libération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et le recrutement de cellules immunitaires via des cytokines notamment le TNFα.
Celles-ci peuvent conduire à de nouvelles lésions cellulaires, à une mort cellulaire programmée (mitophagie, apoptose) et à un remodelage fibrotique.
PRISE EN CHARGE NON MEDICAMENTEUSE DE LA NAFLD / NASH
Elle est fondée sur la réduction des facteurs de risque vs l’optimisation des capacités fonctionnelles sur la base des mécanismes physio-pathogéniques décrits par la littérature scientifique.
Composantes comportementales
Respects des rythmes biologiques
Un sommeil court (<5 h par nuit) et de mauvaise qualité (sur les données d’un auto-questionnaire) est associé à la NAFLD.
Tandis que dormir plus de 7 heures par nuit avec une bonne qualité de sommeil est associé à une diminution du risque.
Le syndrome de l’apnée du sommeil bien connu chez les obèses ainsi que l’insulinorésistance, sont également associés au risque de NASH.
Il existe deux fois plus de NASH et de fibrose avancée chez ces patients, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’obésité (11).
Activité physique
De récentes revues résument les bénéfices de la prise en charge nutritionnelle et de l’activité physique sur les NAFLD (12).
Une diminution du poids corporel supérieure à 10 % peut corriger la NASH et améliorer la fibrose hépatique.
Une perte de poids plus modeste (>5 %) peut être bénéfique pour le « NAFLD activity score ».
Composantes nutritionnelles
L’alimentation des sujets atteints de NAFLD est caractéristique d’une alimentation occidentale :
Pauvre en fibres,
Riche en graisses saturées,
Rapport n-6/n-3 est également plus élevé pour les acides gras polyinsaturés(13),
Aliments à fort index glycémique.
Les sources concentrées de glucose mais également de fructose (sirop de maïs), stimulent en effet la lipogenèse hépatique.
Certains spécialistes incriminent les effets néfastes des sodas sur le foie à compter d’un/jour (14).
Les régimes peu restrictifs personnalisés semblent les plus adaptés chez les sujets présentant une NAFLD
Ils présentent une meilleure observance et des résultats comparables à moyen terme.
Ils sont prescrits pour quelques mois (3 à 6 mois).
Les régimes trop restrictifs peuvent entraîner une aggravation de certaines lésions hépatiques.
En favorisant les variations pondérales brutales, les régimes à basses calories pourraient également être préjudiciables (15).
Le régime méditerranéen (faible teneur en graisses saturées et en protéines animales, richesse en antioxydants, en fibres et en AGMI, présentant un équilibre adéquat en acides gras oméga-3 à oméga-6), représente le meilleur candidat, ayant démontré son intérêt dans la diminution du nombre de maladies cardio-vasculaires et de diabète de type 2 (16).
Composantes chimiques
Une des préoccupations majeures de la toxicologie actuelle concerne précisément l’évaluation des risques sanitaires liés à une exposition multiple aux contaminants environnementaux.
Par activation de récepteurs nucléaires clés dans le métabolisme des acides gras (PPAR γ) et des médicaments (SXR mais également AhR et CAR), le risque de développer une NAFLD augmente par exposition :
Médicamenteuse (corticoïdes, éthinylestradiol, méthothréxate, tamoxifène, amiodarone, chloroquine, anti-rétroviraux, diltiazem),
Aux dérivés organochlorés, perflurorés (PFOA), ou encore de phtalates (MEHP) (17) avec la préoccupation de réduire les expositions précoces (reprogrammation fœtale).
Composantes génomiques et transcriptionnelles
Outre l’activation croisée par des facteurs de transcription sensibles aux xénobiotiques, la modulation par des ligands endogènes aux récepteurs nucléaires métaboliques est la clé épigénomique de l’homéostasie glucidique et lipidique.
Les principaux ligands utiles dans la régulation de la NALFD sont les acides gras notamment polyinsaturés ainsi que les acides biliaires.
Les PPARs α et γ et le profil en acides gras
Ce sont des récepteurs nucléaires impliqués dans la stéatose hépatique.
PPARγ est surexprimé dans le foie stéatosique, tandis que PPARα est sous-exprimé, expliquant que les fibrates, n’ont pas mis en évidence d'avantage significatif pour la NAFLD (18) alors que les agonistes de PPARγ (sous forme de thiazolidinediones TZD) se sont montrés efficaces dans le traitement de la NASH mais ne sont plus autorisés en France depuis 2011.
Les essais pharmaceutiques axent leurs espoirs notamment sur des doubles agonistes PPAR α / γ et PPAR α / δ ou β (7).
La supplémentation physiologique en acide docosahexaénoïque (DHA, 22: 6, 3) seul ou associé à l’acide eicosapentaénoïque (EPA, 20: 5, 3) est tolérée et efficace pour réduire la graisse du foie chez les patients atteints de NAFLD.
Cependant, les résultats sont mitigés en ce qui concerne l'atténuation de marqueurs plus graves de la NAFLD, tels que les lésions hépatiques, l'inflammation et la fibrose (19, 20).
Le FXR et le profil en acides biliaires
L’activation du FXR (par l’administration d’acides biliaires naturels ou synthétiques à l'étude) augmente la sensibilité à l’insuline, la glycogénogénèse, diminue le taux de triglycérides plasmatiques, régularise la circulation des acides biliaires endogènes, et a expérimentalement des actions anti-inflammatoires et anti-fibrosantes.
L'utilisation médicamenteuse d'acide ursodésoxycholique (provenant physiologiquement de la transformation de l'acide lithocholique au niveau intestinal par le microbiote) est aujourd'hui largement utilisé et régule le profil en acides biliaires via le récepteur SXR.
Par ailleurs, une supplémentation en extrait sec de feuilles d’artichaut (600 mg / jour pendant 2 mois), aux propriétés amphocholérétiques et favorisant la glucuronoconjugaison (diminution de la toxicité des acides biliaires) a un effet favorable dans la stéato-hépatite non-alcoolique avec amélioration des paramètres échographiques et de la biologie (transaminases ASAT, ALAT, bilirubine totale, score APRI) (21).
Composantes microbiologiques
Le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans la pathogenèse complexe de la NAFLD par le biais de mécanismes communs aux désordres métaboliques (prédisposition à l'obésité, induction de la résistance à l'insuline) souvent en lien avec d’une diminution de la diversité du génome microbien.
Outre la perturbation des métabolites modulés par le microbiome tels que les acides biliaires, les acides gras à courtes chaînes ou la choline, un des composés spécifiques du microbiote, appelé acide phénylacétique, serait impliqué dans l’accumulation de graisses dans le foie (22).
Enfin dysbiose et perturbation de l’intégrité de la barrière intestinale, en favorisant la pénétration des bactéries et de leurs composés (notamment le lipopolysaccharide LPS) dans la circulation systémique, aggraveraient encore le processus inflammatoire en activant les macrophages et les cellules de Kuppfer (23).
Des études chez l’animal ont montré que l’adjonction de fructo-oligosaccharides (FOS ou fructanes) dans l’alimentation de rats présentant une stéatose hépatique permet une régression de celle-ci.
Cet effet est expliqué par l’augmentation de concentration de propionate dans le flux portal, provenant de leur fermentation colique et ayant un effet inhibiteur sur la lipogenèse hépatique.
Cette hypothèse a été testée chez l’homme, dans une étude pilote en cross-over (24). La NASH était confirmée histologiquement.
Comparativement au placebo, les FOS ont permis une baisse significative du taux de transaminases et d’insulinémie, sans modifier le profil lipidique.
Bifidobacterium longum avec FOS et modification du mode de vie, (vs une modification du mode de vie seule), réduit considérablement le TNF-α, la CRP, les taux sériques d'ASAT, HOMA-IR, l'endotoxine sérique, la stéatose et l'indice d'activité NASH.
D’autres méta-analyses incluent des études concernant les probiotiques (Lactobacillus, Bifidobacterium et Streptococcus), qui diminuent la perméabilité intestinale et l’endotoxémie.
Ils réguleraient l’extraction énergétique des nutriments et agiraient sur les cytokines pro-inflammatoires, ainsi que les gènes modulant le métabolisme des substrats.
Ces probiotiques réduisent les transaminases, le cholestérol et l’insulino-résistance (IR) des patients porteurs d’une NAFLD (25).
Composantes inflammatoires, oxydatives, fibrotiques et de dysfonctionnement mitochondrial
Actuellement, la vitamine E est considérée comme un traitement pharmacologique de première intention dans la prise en charge de la NASH :
Action antioxydante et effet inhibiteur sur TGF,
Cytokine impliquée dans la fibrogenèse hépatique.
Ceci en particulier lorsque l’alimentation et les autres changements du mode de vie sont insuffisants.
Une étude pilote réussie a montré que la vitamine E était initialement efficace dans la NASH. Une dose de 400 UI par jour pourrait constituer une solution dans certaines circonstances (26, 27).
La supplémentation en polyphénols, bien que nécessitant des études supplémentaires, est une option largement étudiée du fait de leurs propriétés anti-oxydantes générales :
Génistéine (28),
EGCG gallate d’épigallo-catéchine issu d'extrait de thé vert (29),
Complexe de silymarine extrait de Silybum marianum (30).
La supplémentation en resvératrol (AR 500 mg/jour pendant 12 semaines) améliore les biomarqueurs inflammatoires chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (31).
La punicalagine, principal ellagitanin présent dans l’enveloppe de la grenade est aujourd’hui étudié comme principe actif favorisant les fonctions mitochondriales, réduisant le stress oxydatif, améliorant l'inflammation et inhibant ainsi l'obésité et le foie gras associés à une alimentation riche en graisses (32).
À partir d’approches génétiques et pharmacologiques dans des modèles de NAFLD, les chercheurs ont prouvé que sur le plan des voies de signalisation intracellulaires, l’activation de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) permet une normalisation des niveaux de lipides dans le foie, menant à une guérison de la maladie.
Cette amélioration résulte d’une inhibition de la production de lipides couplée à une élimination des acides gras dans le foie.
Les auteurs suggèrent par ailleurs que la réduction de l’excès de graisse hépatique par l’activation de l’AMPK pourrait améliorer la sensibilité à l’insuline et participer à un meilleur contrôle des fonctions métaboliques du foie chez des patients diabétiques (type 2) atteints de stéatose hépatique (33).
Par son action sur les AMPK et son effet sur la βoxydation des acides gras, la berbérine* (34) complète l’apport en inositol (35) comme soutien du fonctionnement métabolique et réduction des composantes inflammatoires et oxydatives.
* rappelons qu’à ce sujet, selon un avis de l’ANSES, daté d’août 2019 (Saisine n°2018-SA-0095) que la berbérine utilisée dans les compléments alimentaires relève d’effets thérapeutiques à partir de 400 mg/j et son utilisation est donc soumise à des précautions d’emploi notamment en matière d’interactions médicamenteuses.
CONCLUSION
L'étude de la stéatose hépatique et de ses complications est l'illustration parfaite de la complexité des maladies chroniques combinant de nombreux processus immunométaboliques.
La résolution de cette équation à plusieurs inconnues implique la détermination d'outils de dépistage et la prise en charge la plus précoce possible.
▶️ Vous retrouverez de nombreux éléments pour compléter votre accompagnement dans notre formation sur les maladies chroniques.
Marie-I. LODATO
Formatrice en Santé environnementale, Nutraceutiques et Plantes médicinales
Co-Responsable pédagogique Oreka Formation
Co-Conceptrice de la Nutrition Fonctionnelle Adaptative
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