Le DIU au cuivre présente-t-il un risque de toxicité chronique ?

Eléments de réflexion sur la base des codes de l'évaluation et de la prévention des risques chimiques au cuivre

Le dispositif intra-utérin au cuivre (DIU-Cu), encore appelé stérilet au cuivre dans le langage courant, a été commercialisé pour la première fois au début des années 1970.

Il est aujourd’hui largement utilisé en raison de son efficacité, de son faible coût et de son action durable.

Sur le plan de la sécurité, si aucun risque cancéreux ni cardiovasculaire n’a été établi, il existe néanmoins peu de données sur la toxicité chronique potentielle des DIU-Cu.

Ce sujet d’article fait suite à la récurrence de signalements provenant de mon entourage professionnel mais également personnel.

L’angle de cette réflexion sur la toxicité chronique des DIU au cuivre n’est en aucune façon menée à charge.

Mon objectif est de mettre à disposition des professionnels et praticiens de santé des éléments de repérage de potentiels effets induits à long terme par le DIU-Cu de façon individu dépendante et, le cas échéant, des arguments à destination des patientes qui pourront faire un choix éclairé.

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SOMMAIRE

DIU AU CUIVRE : LES COULISSES D'UNE CONTRACEPTION PLÉBISCITÉE PAR LES PLUS JEUNES

- Le contexte épidémiologique du DIU au cuivre

- Les caractéristiques du DIU au cuivre

- Les effets secondaires du DIU au cuivre et les interrogations sur les effets à long terme

ÉTUDE DE TOXICITÉ DU DIU AU CUIVRE

- La toxicité locale au cuivre : la clé du mode d'action du DIU au cuivre

- Les modèles et résultats d'étude de la toxicité du cuivre

- DIU au cuivre : Existe-t-il une toxicité chronique systémique et organique ?

POINTS À RETENIR SUR LA TOXICITÉ CHRONIQUE DU DIU AU CUIVRE

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DIU AU CUIVRE : LES COULISSES D'UNE CONTRACEPTION PLÉBISCITÉE PAR LES PLUS JEUNES

Le contexte épidémiologique du DIU au cuivre

Le DIU-Cu est actuellement utilisé par plus de 150 millions de femmes dans le monde, ce qui en fait la méthode de contraception réversible la plus utilisée. Les femmes vivant en Chine représentent environ les deux tiers des utilisatrices mondiales.

En France, l’essor du recours aux dispositifs intra-utérins au cuivre a inversement suivi le recul de l’utilisation de la pilule. La « crise de la pilule » a, en effet, été amorcée en 2012 par une mise en lumière médiatique sur le risque thromboembolique lié aux pilules oestroprogestatives.

Depuis, le regain d’intérêt des utilisatrices les plus jeunes ayant délaissé les contraceptions hormonales orales se confirme dans un rapport de l’INSEE de 2022 (1).

Parmi les femmes âgées de 15 à 49 ans, la pilule reste cependant le moyen le plus utilisé (36,5 %), suivi par le DIU (25,6 %) et le préservatif (18,8 %).

Le DIU notamment au cuivre apparaît désormais comme une alternative non négligeable parmi les 20-24 ans et son utilisation augmente avec l’âge pour devenir le premier moyen contraceptif à partir de 30 ans.

D’après la première étude d'une cohorte nationale qui reflète les utilisations respectives du DIU au cuivre et des DIU au lévonorgestrel en France, 477.705 DIU au cuivre et 355.242 DIU au lévonorgestrel ont été posés en 2019 (2).

Les DIU-Cu sont proportionnellement plus prescrits à la population des 25-35 ans quand les DIU au lévonorgestrel se retrouvent plus fréquemment dans les populations à troubles associés à une baisse de progestérone (population des 35 -44 ans et patientes souffrant d’endométriose).

Les caractéristiques du DIU au cuivre

Les DIU-Cu se composent d’un support polymère, en forme de T ou de U, à bras latéraux flexibles (généralement en polyéthylène contenant du sulfate de baryum), partant d’un axe vertical autour duquel s’enroule un fil en alliage de cuivre.

La surface de cuivre est de 375 ou 380 mm2 en fonction des dispositifs.

Plusieurs tailles sont disponibles afin de s’adapter à la hauteur de la cavité utérine.

La durée maximale d’efficacité varie de 4 à 10 ans en fonction des dispositifs.

Il s’agit d’une méthode de contraception présentée comme sûre au regard du risque cancéreux et cardiovasculaire, efficace à long terme (risque de grossesse inférieur à 1 femme pour 100) et réversible.

Les effets secondaires du DIU au cuivre et les interrogations sur les effets à long terme

La pose d’un DIU au cuivre expose à des effets secondaires avérés à plus ou moins long terme, à savoir (3, 4) :

• Des problèmes liés à l’insertion (douleurs, contractions utérines et saignements),

• Des risques d’expulsion et de perforation utérine,

• Un risque accru d'infection dans les 20 premiers jours suivant l'insertion,

• De très rares risques de maladie inflammatoire pelvienne et de grossesse extra-utérine.

• Des modifications du cycle menstruel (ménorragies, saignements irréguliers, douleurs et crampes au moment des règles) de manière beaucoup plus généralisées et chroniques.

En conséquence, jusqu'à 60 % des utilisatrices choisissent, pour diverses raisons, de se faire retirer leur DIU dans les 5 ans suivant l'insertion.

Les raisons les plus courantes de l’arrêt de cette méthode sont ainsi motivées par :

• Des règles qui deviennent plus longues et abondantes,

• Un risque accru de dysménorrhées.

Le recours aux AINS est malheureusement souvent la seule réponse palliative apportée à la douleur et aux saignements alors que ces deux effets secondaires avérés pourraient être étudiés sous l’angle d’une toxicité chronique systémique du cuivre.

Sans remettre en question le bénéfice apporté par ce type de contraception pour une grande majorité de femmes, mon but était, comme je le fais toujours, de feuilleter dans la littérature scientifique l’existence de données cliniques en rapport avec les signalements recueillis.

Force a été de constater que les données sur la toxicité systémique potentielle des DIU au cuivre sont rares et que pour trouver les informations supplémentaires que je cherchais, il a fallu regarder du côté des données intégrées en médecine environnementale sur la toxicité du cuivre.

ÉTUDE DE TOXICITÉ DU DIU AU CUIVRE

La toxicité locale au cuivre : la clé du mode d'action du DIU au cuivre

En effet, le mode d’action du DIU au cuivre est directement lié à la libération prolongée des ions cuivriques se comportant comme des produits de corrosion très efficaces pour la contraception.

Les mécanismes associés à l’efficacité, mais également à certains effets secondaires du dispositif, sont inhérents au comportement corrosif des ions Cu²+ :

• Principalement un effet cytotoxique du cuivre sur les gamètes à l’origine d’une altération des spermatozoïdes, à la motilité et viabilité ainsi réduites. Le Cu 2+ altère également la réaction acrosomique nécessaire à la fécondation.

• La provocation d’une inflammation locale (libération de leucocytes et prostaglandines par l’endomètre en réponse au DIU-Cu inséré) qui empêche l’implantation dans l’utérus de l’ovocyte éventuellement fécondé.

Les modèles et résultats d'étude de la toxicité du cuivre

Toxicocinétique du cuivre dans l'organisme

Sur la base de modèles d’étude décrivant la toxicocinétique du cuivre en médecine environnementale ou encore à travers la pathogenèse de la maladie de Wilson (déficit génétique en céruloplasmine, protéine de transport du cuivre dans le sang), il est possible de dresser les caractéristiques systémiques et organiques de toxicité du cuivre (5, 6).

• Le potentiel de toxicité du cuivre est dépendant du dépassement d'un seuil limite en formes libres c’est-à-dire ioniques au niveau sérique.

Au-delà d’un certain seuil d’exposition et/ou d’une mauvaise capacité de transport (habituellement, de 85 à 95 % du cuivre est lié à la céruloplasmine), le cuivre libre en excès est responsable de mécanismes oxydatifs systémiques.

En effet, une des réactions catalysées par le cuivre est l'oxydation des macromolécules par le mécanisme de réaction de Häber-Weiss (sous-partie de la réaction de Fenton) aboutissant à la production accrue de radicaux hydroxyles.

• L’étude de la toxicocinétique du cuivre démontre que le cuivre aux apports généralement observés de 1 mg / jour (eau, alimentation), ne s'accumule pas dans l'organisme.

L'excrétion est rapide, principalement par voie biliaire sans cycle entéro-hépatique. Des quantités significatives de cuivre lié aux métalloprotéines contenues dans les cellules intestinales de la barrière en brosse sont éliminées par voie fécale tandis que de plus faibles quantités sont éliminées via les urines (environ 3 %), la salive, la sueur et les phanères.

Un phénomène d'accumulation des ions cuivriques sur le plan organique à l'origine de mécanismes oxydatifs néfastes est reconnu :

1. En cas de déficit génétique de la protéine de transport, la céruloplasmine, dans la maladie de Wilson ; l'accumulation se fait au niveau du foie (tableau clinique de cirrhose), des reins (insuffisance rénale), du cerveau (manifestations neurologiques) ou de la cornée (anneau de Kayser-Fleischer).

2. D'administration chronique par voie orale de doses élevées en cuivre malgré des mécanismes adaptatifs physiologique (l'absorption est de 36 % pour un régime équilibré, mais elle peut s'élever jusqu'à 56 % pour un régime à faible teneur, ou au contraire n'être que de 12 % pour un régime très riche en cuivre). Dans ce cas, il existe une surcharge en cuivre au niveau du foie à l'origine d'une hépatopathie.

Les modèles environnementaux d'étude de l'exposition chronique au cuivre sont uniquement fondés sur une exposition exogène à caractères adaptatifs en matière d'exposition orale.

La diffusion des ions cuivriques en cas de DIU au cuivre, quand elle n'est pas présentée comme strictement locale, est estimée comme "minime", sans bénéficier d'un nombre satisfaisant d'études qualitatives de gestion des risques chimiques.

Les mécanismes toxiques supposés des ions cuivriques libérés par le DIU au cuivre

Certains auteurs alertent néanmoins sur le risque individuel à terme de dépassement d'un seuil acceptable d'ions cuivriques sur le plan systémique et/ou de d'accumulation hépatique.

La surproduction d’espèces réactives d’oxygène ROS conduisant dans ces situations, à diverses effets secondaires (7, 8) :

• Une réduction de l'activité mitochondriale, observée lorsque la concentration en ions cuivriques augmente, associée à une diminution de la viabilité cellulaire.

• La destruction des globules rouges (hémolyse) non seulement causée par l’effet cytotoxique du cuivre, mais aussi par une inhibition de la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), une enzyme nécessaire à la protection des érythrocytes contre les substances oxydantes.

• L’altération de la conformation de l'hémoglobine avec élévation du taux sanguin de méthémoglobuline MetHb (méthémoglobinémie supérieure à 3 %) : l'hème ainsi oxydé (l'état ferreux Fe2+ est oxydé en état ferrique Fe3+) est inapte au transport de l’oxygène favorisant une hypoxie tissulaire et une acidose métabolique de bas grade. Dès 15 % de méthémoglobinémie, les signes cliniques regroupent de la cyanose, dyspnée, tachycardie, maux de tête, léthargie et fatigue (9).

• L’hépatopathie induite suite à l'accumulation des ions cuivriques, peut évoluer à bas bruit et auto-alimenter la toxicité chronique. En effet l'insuffisance hépatocellulaire corollaire à l'atteinte hépatique, serait à l'origine d'un diminution de la céruloplasmine (ou ferroxidase) augmentant non seulement les formes libres de cuivre mais interagissant également avec le métabolisme du fer.

Pour rappel, la ferroxidase est une glycoprotéine composée de 8 sous-unités, produite dans le foie dont les fonctions sont multiples :

1. Le transport du cuivre dans le sang (6 à 8 ions cuivre par ferroxidase) ;

2. La protection antioxydante des lipides ;

3. L’action comme oxydase (oxydation des ions ferreux Fe2+ en ions ferriques Fe3+, qui est la seule forme dans laquelle le fer peut être lié à la transferrine).

4. Mais également des fonctions dans la synthèse de nombreux neuromédiateurs ou encore de collagène.

Par ailleurs, ce mécanisme d'accumulation organique bien identifié dans les modèles d’étude, est aujourd’hui envisagé au niveau de l’utérus en cas d’exposition au DIU-Cu.

DIU au cuivre : Existe-t-il une toxicité chronique systémique et organique ?

Spécificité des biomarqueurs d'exploration de la toxicité chronique du DIU au cuivre

En tenant compte de la toxicocinétique du cuivre et des mécanismes induits, les rares études à disposition relatives à la toxicité chronique du DIU-Cu nous donnent des pistes applicables en pratique courante pour une exploration individuelle .

Elles associent en général des éléments relatifs :

1. Au dosage du cuivre,

2. Aux marqueurs du stress oxydatif,

3. Aux enzymes hépatiques.

• Le dosage de la charge corporelle toxique en cuivre

Plusieurs études font état, entre 1.5 et 2 ans, d’une élévation significative de la concentration plasmatique de cuivre chez les femmes utilisant un DIU au cuivre, présentant ensuite un niveau presque constant jusqu'à 5 ans.

Néanmoins les données peuvent différer d’une étude à l’autre selon le biomarqueur utilisé ou encore l'instant chronologique : il n'est pas impossible d'observer des niveaux plasmatiques de cuivre dans les normes du laboratoire voire abaissés, le cuivre étant par ailleurs comme détourné au profit d'une surcharge hépatique nocive.

Ainsi les études utilisent dans l'évaluation du risque toxique chronique du DIU-Cu (10, 11) :

1. La cuprémie ou taux de cuivre total (cuivre libre qui est le cuivre toxique + cuivre lié à la céruloplasmine) bien que peu représentative en cas de toxicité chronique, du fait de l’accumulation organique et/ou de la diminution secondaire en céruloplasmine qui pouvant biaiser les résultats. Pour information, les recommandations médicales de diagnostic de la maladie de Wilson, utilisent le REC ou Cuivre Echangeable Relatif (rapport du cuivre libre ou échangeable sur le cuivre total dans le sang).

2. Le cuivre urinaire, plus représentatif d'une surcharge en cuivre dans les études de risque chronique,

3. L'analyse de mèche de cheveux (HTMA Hair Test Minéral Analysis) plus utilisée dans les études épidémiologiques qu'en pratique médicale pouvant venir renforcer les informations précédentes,

4. Le dosage de la céruloplasmine qui augmente en cas de surcharge puis diminue par insuffisance hépatocellulaire secondaire à la toxicité hépatique est riche d'informations également et rejoint les biomarqueurs hépatiques.

5. Les autres protéines du métabolisme du cuivre évaluées dans les études mais rarement en pratique sont les métallothionéines (MT) qui rejoignent les biomarqueurs du stress oxydatif.

• Les marqueurs du stress oxydatif

Un ensemble de biomarqueurs relatif au statut rédox plasmatique des femmes utilisant un DIU-Cu confirme l'effet du Cu sur le stress oxydatif (12).

En pratique on retiendra l’intérêt :

1. D’un dosage en glutathion,

2. D'un profil en enzymes antioxydantes (SOD, GPX, TXN) ou plus spécifiquement de marqueurs de la peroxydation lipidique (TBARS et MDA),

3. Le dosage biologique de MetHb est possible (couleur brune typique du sang prélevé) mais rarement effectué en pratique courante.

• Les enzymes hépatiques

Les études confirment la réponse à la hausse de certaines des enzymes associées à la fonction hépatique des femmes utilisant un DIU-Cu (LDH et transaminases).

Certains auteurs évoquent un délai d'utilisation de DIU au cuivre inférieur à 2 années consécutives afin de prévenir les dommages oxydatifs ultérieurs.

Néanmoins, ces données doivent être replacées dans un contexte de susceptibilité individuelle dans une démarche objective de bénéfices/risques du DIU au cuivre.

Les effets secondaires reconnus du DIU au cuivre sous l'angle du risque chronique

• Une interaction plus complexe qu’il n’y paraît avec le métabolisme du fer et les taux d’hémoglobine

Le caractère corrosif du DIU est souvent la seule cause impliquée dans l’augmentation des pertes de sang menstruel (estimée à 50 % pendant toute la durée d'utilisation du DIU).

Bien que cette augmentation de la perte de sang ne provoque généralement pas d'anémie cliniquement significative, l'épuisement des réserves de fer est observé après plus d'un an d'utilisation (13).

L’effet toxique du cuivre dans le métabolisme du fer via la perturbation de l’homéostasie de la céruloplasmine, pourrait, non seulement majorer ce problème mais également expliquer le caractère réfractaire des supplémentations proposées (y compris les formes à bonne tolérance de type bisglycinate ou la lactoferrine) dans certaines situations.

Le suivi et l’accompagnement du statut martial complet de ces femmes mais également de l’état inflammatoire, mitochondrial et hépatique est nécessaire mais pas toujours suffisant.

Dans les cas d’anémie avérée, du fait du risque d’hémolyse et de méthémoglobinémie, les critères de suivi concernant la formule sanguine devront se faire de façon rapprochée (NFS, critères complets concernant les globules rouges, bilirubinémie).

À ce titre, il est à noter que l’hémoglobine nécessite des besoins protecteurs accrus en NADH, vitamine C et glutathion.

• Les dysménorrhées vues sous un autre angle que l'inflammation

Outre le caractère inflammatoire, il est intéressant de signaler dans la plupart des DIU-Cu la présence de sulfate de baryum (pour ses propriétés radio-opaques).

Avec une extrême réserve, mais afin de veiller à optimiser les apports alimentaires, les signes et symptômes d'une intoxication par les ions Ba2+ sont liés à la chute importante du potassium plasmatique et à la stimulation des fibres musculaires lisses, accompagnées de contractures douloureuses.

Discussion autour des autres effets suspectés du DIU au cuivre

• L’interaction avec le métabolisme du zinc

Dans certaines études, de façon proportionnelle aux taux de cuivre, les niveaux de zinc ont également augmentés de manière significative (14, 15).

Une bonne partie du zinc est stockée au sein des métallothionéines (protéines riches en cystéines) et des hématies.

Son augmentation sur le plan sérique pourrait être le résultat :

1. D'une libération du zinc par les métallothionéines afin de "disposer de places libres" destinées à neutraliser en priorité les ions métalliques excédentaires de cuivre (risque majoré en cas de tabagisme à l'origine d'un cumul d'expositions aux métaux lourds tels que le cadmium ou le plomb),

2. Des phénomènes d’hémolyse.

Mais au final, le paradoxe biologique propice aux interprétations biologiques erronées serait de considérer ces « artéfacts » comme un excès ou au mieux la suffisance en zinc alors que l'aspect fonctionnel est défaillant au regard des besoins.

Enfin de ces deux types d’interactions (métabolisme du fer et du zinc) pourraient découler deux aspects cliniques émergents de la toxicité chronique organique du DIU-Cu y compris après son retrait.

• Des échecs d’implantation embryonnaire répétés du fait d’un climat non optimal de réceptivité endométriale

Des concentrations sériques élevées de cuivre ont été détectées dans le liquide utérin des anciennes utilisatrices de DIU au cuivre souffrant de fausses couches répétées (16).

Les auteurs ont démontré que le cuivre à lui seul était capable de modifier le transcriptome réceptif et le protéome de l'endomètre.

De plus, de façon plus insidieuse et sur le modèle d'accumulation du cuivre au niveau de l'endomètre, le rapport Cu/Zn demeurant fortement élevé, rendrait insuffisamment fonctionnel le zinc, élément essentiel à la bonne imprégnation notamment en progestérone.

A contrario, selon les résultats d'une étude en cohorte, l'utilisation d'un DIU-Cu ne semble pas affecter de façon significative la réserve ovarienne (observation basée sur la mesure des taux en hormone anti-müllérienne ou AMH), contrairement à la prise d'une pilule contraceptive orale combinée ou l'utilisation d'un anneau vaginal (17).

• Le développement d’un acné chronique à distance de la pose du DIU au cuivre

Les données cliniques relatives à ce qui pourrait être en lien avec une toxicité chronique du DIU-Cu chez de nombreuses jeunes femmes sont rares.

L’acné est un processus complexe de nature immuno-endocrine (18).

Sur le plan hormonal, les carences en cuivre et en zinc sont associées à la conversion accrue de testostérone en DHT dihydrostétostérone au niveau des follicules pilo-sébacés favorisant la production de sébum propice au développement d’acné.

Sur le plan immunologique, les carences en cuivre, fer et zinc favorisent les processus oxydo-inflammatoire inhérents à l’acné chronique.

Là encore, la toxicocinétique du cuivre par accumulation organique et détournement non seulement des métabolismes du fer et du zinc mais également du cuivre fonctionnel au niveau périphérique pourraient constituer des clés de compréhension.

Les mécanismes chroniques de développement d'un acné chronique à distance de la pose d'un DIU-Cu chez certaines femmes à terrain de susceptibilité (tabagisme, climat d'hyperandrogénie, déficits préalables en zinc et fer) combinent :

1. Des taux de cuivre et ou zinc fonctionnel non suffisants au niveau pilo-sébacé, ou encore un rapport cuivre/zinc inadéquat,

2. Des interactions avec les métabolismes du fer et du zinc favorables au développement d’un terrain pro-inflammatoire et néfastes à la cicatrisation,

3. Des dommages liés à une peroxydation accrue (les kératinocytes contiennent de fortes concentrations d'acides gras polyinsaturés) par un défaut de protection par la superoxyde dismutase (Cu-métalloenzyme) ou la céruloplasmine,

4. Une atteinte hépatique dans sa fonction de drainage des toxines et de synthèse de céruloplasmine importante non seulement dans la protection vis-à-vis de la peroxydation des lipides mais également dans la synthèse de collagène.

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POINTS À RETENIR SUR LA TOXICITÉ CHRONIQUE DU DIU AU CUIVRE

• Le DIU au cuivre constitue pour la plupart des femmes une méthode de contraception fiable, sûre et réversible mais peut présenter un risque toxique chronique à plus ou moins long terme en fonction du capital de susceptibilité propre à chaque femme.

• La toxicité chronique systémique et organique des DIU au cuivre est insuffisamment investiguée à ce jour et nécessite des études supplémentaires sur la base des principes communs à l'évaluation des risques chimiques.

• Des spécificités liées à la toxicocinétique du cuivre permettent aujourd’hui de mettre en place des mesures de repérage face à :

- Des épuisements de la réserve en fer réfractaires aux supplémentations.

- Des anémies avec hémolyse et méthémoglobinémie (cyanose, dyspnée, tachycardie, maux de tête, léthargie et fatigue).

- Des troubles et anomalies biologiques hépatiques.

- L’apparition d’un acné chronique à distance de la mise en place du DIU-Cu.

- Des fausses couches ou échecs d’implantation après le retrait du DIU-Cu.

• Les taux plasmatiques de cuivre ne sont pas représentatifs d’une potentielle surcharge ou toxicité du DIU-Cu.

• Plusieurs biomarqueurs combinés peuvent néanmoins étayer la suspicion clinique :

- Dosage du cuivre urinaire ou sur mèches de cheveux,

- Taux de céruloplasmine,

- Bilan complet du métabolisme du fer (ferritine, transferrine, coefficient de fixation, coefficient de saturation),

- Biomarqueurs de stress oxydatif dont le glutathion, et de la peroxydation lipidique,

- Enzymes hépatiques,

- Méthémoglobinémie (en cas d'anémie avérée).

• L’interaction cuivre / zinc est impliquée dans la toxicité chronique au cuivre et les résultats biologiques du zinc ne reflètent alors pas sa réelle capacité fonctionnelle.

• Le DIU au cuivre doit être considéré comme un des déterminants de l'exposome d'une femme qu'il faut replacer dans un contexte plus global d'exposition aux ETM (éléments traces métalliques) (rôle synergique du tabagisme) afin d'optimiser la prévention croisée entre facteurs environnementaux et nutritionnels.

Marie-I. LODATO

Formatrice en Santé environnementale, Nutraceutiques et Plantes médicinales

Co-Responsable pédagogique Oreka Formation

Co-Conceptrice de la Nutrition Fonctionnelle Adaptative

1- file:///C:/Users/milca/Downloads/IREF_FH22%20(1).pdf

2- Noemie Roland et al. Profiles of copper intrauterine devices and levonorgestrel intrauterine systems users in France in 2019: A national observational population-based study. 2023 ;160 (2) : 594-603.doi :10.1002/ijgo.14438.

3- Kaneshiro B, Aeby T. Sécurité, efficacité et acceptabilité à long terme du dispositif contraceptif intra-utérin Copper T-380A par le patient. Int J Santé des femmes. 9 août 2010 ; 2 : 211-20.

4- https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2013-03/synthese_methodes_contraceptives_format2clics.pdf

5- file:///C:/Users/milca/Downloads/FicheTox_294.pdf

6- https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_wilson_texte_8nov21.pdf

7- Zhao X, Liu Q, Sun H, Hu Y, Wang Z. Chronic Systemic Toxicity Study of Copper Intrauterine Devices in Female Wistar Rats. Med Sci Monit. 2017 Aug 16;23:3961-3970. doi: 10.12659/msm.902137.

8- Grillo CA, Reigosa MA, de Mele MA. Does over-exposure to copper ions released from metallic copper induce cytotoxic and genotoxic effects on mammalian cells? Contraception. 2010;81(4):343-349. doi:10.1016/j.contraception.2009.12.003

9- Robert O Wright, MD William J Lewander, MD Alan D Woolf, MD, MPH. Methemoglobinemia : Etiology, Pharmacology, and Clinical Management Ann Emerg Med. 1999 Nov;34(5):646 – 56. doi : 10.1016/s0196-0644(99)70167 – 8.

10- Lena Crandell, Natalie Mohler. A Literature Review of the Effects of Copper Intrauterine Devices on Blood Copper Levels in Humans. Nursing for Women's Health. 2021 ;25(1) : 71-81 .https://doi.org/10.1016/j.nwh.2020.11.003.

11- Arancibia V, Peña C, Allen HE, Lagos G. Characterization of copper in uterine fluids of patients who use the copper T-380A intrauterine device. Clin Chim Acta. 2003;332(1-2):69-78. doi:10.1016/s0009-8981(03)00124-4.

12- Nathalie Arnal, María J.T. de Alaniz, Carlos A. Marra. Alterations in copper homeostasis and oxidative stress biomarkers in women using the intrauterine device TCu380A. Toxicology Letters. 2010 ;192 (3) : 373-378 .https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.11.012

13- Effects of contraceptives on hemoglobin and ferritin. Task Force for Epidemiological Research on Reproductive Health, United Nations Development Programme/United Nations Population Fund/World Health Organization/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction, World Health Organization, Geneva, Switzerland. Contraception. 1998;58(5):262-273.

14- Imani S, Moghaddam-Banaem L, Roudbar-Mohammadi S, Asghari-Jafarabadi M. Changes in copper and zinc serum levels in women wearing a copper TCu-380A intrauterine device. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2014;19(1):45-50. doi:10.3109/13625187.2013.856404

15- Kun Wang, Guo Bao, Qianqian Fan, et al. Feasibility evaluation of a Cu-38 Zn alloy for intrauterine devices: In vitro and in vivo studies. Acta Biomaterialia. 2022 ; 138 :561-575. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.11.006.

16- Matsubayashi H, Kitaya K, Yamaguchi K, Nishiyama R, Takaya Y, Ishikawa T. Is a high serum copper concentration a risk factor for implantation failure? BMC Res Notes. 2017 Aug 10;10(1):387. doi: 10.1186/s13104-017-2708-4.

17- Hariton E, Shirazi TN, Douglas NC, Hershlag A, Briggs SF. Anti-Müllerian hormone levels among contraceptive users: evidence from a cross-sectional cohort of 27,125 individuals. Am J Obstet Gynecol. 2021 Nov;225(5):515.e1-515.e10. doi: 10.1016/j.ajog.2021.06.052.

18- Butool F and Amanullah M. Significance of serum copper levels in patients with acne vulgaris. Cosmetol & Oro Facial Surg. 2018, Vol 4(2): 130.